【原創(chuàng)】百問百答系列4期—— 一致性評價
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01 社群精選問答

問題1：現(xiàn)在注射劑一致性評價在國家局網(wǎng)上申報系統(tǒng)里，是按補(bǔ)充申請還是一致性評價申請申報？

回答：一致性評價。

問題2：一致性評價時申請BE實驗時需要提交穩(wěn)定性資料嗎？處方工藝有變更和處方工藝無變更遞交資料時有什么不一樣嗎？

回答：一致性評價時申請BE實驗時，BE試驗備案信息表里沒有要求提交穩(wěn)定性資料，仿制藥BE試驗備案需要至少中試規(guī)模三批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(包括BE批)，具體的可以看看備案信息表里的要求。三個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。處方工藝有變更和處方工藝無變更遞交資料時，模塊一樣，具體內(nèi)容不一樣，無變更的填寫原處方工藝，有變更的填寫新的處方工藝。

問題3：我們一致性評價品種，加速試驗數(shù)據(jù)總雜大概是原研品種的2~3倍，但是在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，這種情況可以接受嗎？還是必須所有的數(shù)據(jù)都不劣于原研?

回答：在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，就叫質(zhì)量一致/不劣于。按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)講，是可以接受的。但你們內(nèi)部得評估是否由于包材較原研差，導(dǎo)致的這種現(xiàn)象。還需要評估自制制劑和參比制劑加速試驗時雜質(zhì)變化的趨勢是否相同，以考察二者穩(wěn)定性的差異。

問題4：一致性評價時，對一個產(chǎn)品，其標(biāo)準(zhǔn)已收載于藥典，但參比制劑為進(jìn)口產(chǎn)品，那一致性評價時的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該參照哪個？藥典還是進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)？因為藥典標(biāo)準(zhǔn)通常會低于進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，尤其雜質(zhì)控制。

回答：仿制藥二條紅線：

——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于或等于你能找到的任何標(biāo)準(zhǔn)，尤其是法定標(biāo)準(zhǔn)；

——實測數(shù)據(jù)高于或等于RLD；任何踩這兩條紅線的情況，都屬于重大風(fēng)險，需要十分慎重。藥典標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，一條條對比，誰高就用誰。如果限度一樣但方法不同，還得證明誰方法更好。

問題5：國內(nèi)什么情況下“新注冊分類化藥仿制藥視同一致性評價”?

回答：六、按新注冊分類后批準(zhǔn)的仿制藥和新注冊分類申報批準(zhǔn)上市的仿制藥是否都視為通過一致性評價。答：根據(jù)總局2015年第230號文規(guī)定，新注冊分類實施后申報并批準(zhǔn)上市的仿制藥將是按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則進(jìn)行受理和審評審批。新注冊分類實施前受理并在實施后批準(zhǔn)的仿制藥，如企業(yè)選擇按原規(guī)定進(jìn)行審評審批，則需在藥品批準(zhǔn)上市3年內(nèi)需按照國發(fā)〔2015〕44號文件規(guī)定進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評價。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作政策問答。

問題6：一致性評價批準(zhǔn)后多久還可以用舊包裝？

回答：這個正常情況是立即執(zhí)行的，你這個需要跟地方省局申請也是可以，至于多久就看你溝通情況了。法規(guī)沒有明確規(guī)定時間，批件里面是照新批準(zhǔn)的說明書，標(biāo)準(zhǔn)和工藝執(zhí)行。一致性評價獲批后需要在國家局網(wǎng)上辦事大廳的業(yè)務(wù)系統(tǒng)中進(jìn)行備案，備案日期之后生產(chǎn)的產(chǎn)品 包裝按照備案執(zhí)行。但獲批到備案時間沒有明確規(guī)定。

問題7：一致性評價可以沒有參比制劑嗎？

回答：有那種臨床價值明確但不推薦參比制劑的， 出了藥學(xué)研究指導(dǎo)意見那種可以沒有。基本都有的。名字就是質(zhì)量和療效一致性評價，沒參比就沒標(biāo)桿，沒法評價。

問題8：國家尚未推薦參比的口固制劑，可否進(jìn)行一致性評價？可用注射劑作為參比做一致性評價嗎？

回答：基于風(fēng)險，先進(jìn)行參比備案，國家批準(zhǔn)了再進(jìn)行一致性，不可以用注射劑做參比制劑。

問題9：一致性評價中，原研產(chǎn)品需要一并做穩(wěn)定性嗎？一般原研產(chǎn)品要幾批，檢測點可以跳檢嗎？

回答：質(zhì)量對比研究一般原研要3批，穩(wěn)定性原研一批即可。原研要按指導(dǎo)原則來，穩(wěn)定的品種是不需要的，一般都是放進(jìn)去對比一下第六個月雜質(zhì)譜，不穩(wěn)定的品種就需要了，重點在看趨勢，可以看一下華海那個帶條件批準(zhǔn)的品種。

問題10：一個品種未過一致性評價，選擇增加規(guī)格，對增加規(guī)格的品種進(jìn)行一致性評價，那增加規(guī)格和一致性評價可以同時申報嗎？

回答：按一致性研究，增的規(guī)格處方工藝與原規(guī)格不一樣，BE要重做。

問題11：進(jìn)口仿制藥一致性評價，不改變原輔料來源的，原輔料沒有登記，也無法在資料中提供登記資料，是否可以？

回答：可不登記，但必須按要求提供登記資料。參考以下公告：CFDA 總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號） 290190715，國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（2019年第56號）

問題12：一致性評價品種，原品種說明書和原研的有出入，以哪個為準(zhǔn)來確定終稿說明書呢？

回答：按照原研的。說明書會有審評中心老師找你溝通的。若有一致性評價已經(jīng)過了的廠家，可以從CDE找到他們的說明書，跟他們一樣即可。根據(jù)以上原則，先交上去。

問題13：我們公司要做一個注射劑一致性評價，但同時想增加兩個規(guī)格，這怎么申報？沒有批文，就是增加原研或參比制劑已有的規(guī)格？

回答：一致性評價申請按品種管理，開通新增藥品規(guī)格的補(bǔ)充申請直接申報一致性評價途徑。為了防止規(guī)格濫用，新增加的藥品規(guī)格需符合臨床合理用法用量范圍，且與原研（參比制劑）一致。

問題14：一致性評價標(biāo)識印在標(biāo)簽小盒有什么尺寸限制或要求嗎？

回答：20170825總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告（2017年第100號）。

問題15：一致性評價，顯示在藥審中心審評狀態(tài)，目前進(jìn)度是完成生產(chǎn)和研發(fā)現(xiàn)場考核后并已經(jīng)完成第一次發(fā)補(bǔ)。想在審評中遞交變更上市持有人申請，持有人從子公司變成母公司。這種情形是不是也適用于上市后變更管理辦法中的持有人變更管理？

回答：審評中可以對申請人名稱變更可以書面告知CDE，并提交相關(guān)證明性材料，審評中變更持有人應(yīng)該是不可以。獲批后變更持有人的路徑，就參考上市后變更管理辦法。

問題16：《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》中要求“注射劑中輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%—105%”，那么注射劑一致性評價時需要將各輔料的含量檢測項定入最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嗎？

回答1：這個跟輔料含量沒有關(guān)系，你處方比例一致就行了。應(yīng)該是處方中的加入量，在制劑的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是不定入的。回答2 ：參比制劑解析時可以測定各輔料含量，然后自制制劑處方研究時參考。

問題17：按照新分類上報的制劑，批準(zhǔn)后，是否可視為已通過一致性評價？還是后續(xù)要做一致性評價的？

回答：視為通過一致性評價。六、按新注冊分類后批準(zhǔn)的仿制藥和新注冊分類申報批準(zhǔn)上市的仿制藥是否都視為通過一致性評價。答：根據(jù)總局2015年第230號文規(guī)定，新注冊分類實施后申報并批準(zhǔn)上市的仿制藥將是按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則進(jìn)行受理和審評審批。新注冊分類實施前受理并在實施后批準(zhǔn)的仿制藥，如企業(yè)選擇按原規(guī)定進(jìn)行審評審批，則需在藥品批準(zhǔn)上市3年內(nèi)需按照國發(fā)〔2015〕44號文件規(guī)定進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評價。《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作政策問答》。

問題18：注射劑需要做BE嗎？已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）是有提到需要做。

回答：一般注射劑免BE，對于特殊注射劑，需要做BE，與普通注射劑相比，特殊注射劑的質(zhì)量及其活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可能進(jìn)一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性，首先開展受試制劑與參比制劑藥學(xué)及非臨床的比較研究，然后進(jìn)行人體生物等效性研究，必要時開展進(jìn)一步的臨床研究。對于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參照FDA或EMA技術(shù)要求開展與參比制劑的對比研究。

問題19：一致性評價的申報資料還是按著2016年的120號文件對嗎？新注冊分類申報的，就是按M4格式要求提交？

回答：一致性評價品種按照120文提交申報資料，按補(bǔ)充申請?zhí)峤弧Ｐ伦苑诸惖陌凑誐4格式要求。

問題20：一致性評價是不需要經(jīng)過NMPA最后批準(zhǔn)，由CDE直接行政審批的是嗎？

回答：所有的補(bǔ)充申請都是CDE批準(zhǔn)，不需要送注冊司發(fā)件，都是CDE直接發(fā)批件

問題21：我們有個口服溶液劑已按照一致性評價的要求完成了相關(guān)研究工作，是否就是按照補(bǔ)充申請途徑申報呢？能拿到過評的批準(zhǔn)件嗎？

回答：現(xiàn)在一致性評價就口服固體制劑和注射劑，按照補(bǔ)充申請申報過評可以視同通過一致性。

問題22：仿制藥申請視同一致性評價，在哪個法規(guī)里面有規(guī)定啊？

回答：NMPA公告2017年第100號。

問題23：一致性評價的時候可以把原輔包的供應(yīng)商一起變了嗎？

回答：可以。

問題24：一致性評價雜質(zhì)部分是只寫已知雜質(zhì)嗎？和原研雜質(zhì)比對是放這里嗎？

回答：全面的雜質(zhì)分析都需要寫的，研究中發(fā)現(xiàn)的新的降解雜質(zhì)，以及各國藥典中對API和制劑的雜質(zhì)要求及質(zhì)量對比都要有，寫在8.5.5章節(jié)。

問題25：按照一致性評價要求做滴眼液,原研防腐劑用量能夠查到，檢測也是0.03%，自制品和參比抑菌效力都沒通過，因此將防腐劑用量篩選做完后選擇了0.06%。相當(dāng)于已經(jīng)超過了±5%的要求，CDE這邊雖然暫時沒有對眼科藥出臺具體的指導(dǎo)原則，但是按照《眼科仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的基本思路 》這篇文章來看，CDE暫時的思路還是參考FDA那邊的，所以變更了輔料的用量（也就是Q2不同），原則上是應(yīng)該做BE而不是安全性評價（刺激性實驗屬于安全性評價的一部分內(nèi)容，本來在ANDA時就需要做的，能不能拿安評實驗的一部分來代替BE？（這個可能不合理）如果不做BE，有沒有不批準(zhǔn)的風(fēng)險？

回答：眼科的BE相當(dāng)于做個驗證性臨床了，成本還是很高的。超過了Q2的要求，理論上市需要做BE的（溶液型滴眼液），如果不做BE，需要證明差異對安全性有效性無影響，這個就不好證明了，要結(jié)合適應(yīng)癥來分析。通常來說原研產(chǎn)品的質(zhì)量可控性已經(jīng)經(jīng)過FDA的審核，沒有問題的，抑菌效力不合格是不是方法有問題，或者要求太嚴(yán)格了。給個建議，日本有用動物來驗證差異的，但是FDA沒見過這樣的操作，CDE不一定會認(rèn)可，如果是國內(nèi)首家上市，認(rèn)為這個差異可以接受，后續(xù)通過驗證性臨床來證明安全性有效性。

問題26：已過一致性評價的品種新增規(guī)格，是按照一致性評價申報還是直接按照重大變更的補(bǔ)充申請報？

回答：可以按照一致性評價申報。

問題27：一致性評價申請是否可以關(guān)聯(lián)變更生產(chǎn)場地？有2個工廠，批文的生產(chǎn)地址在A工廠，一致性評價直接在B工廠進(jìn)行，是否可以？

回答：可以，甚至可以變更規(guī)格附帶申請一致性評價。這是兩個申請事項。一致性評價申請是國家局補(bǔ)充申請形式，根據(jù)生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法變更生產(chǎn)場地屬于省局的監(jiān)管范疇。

問題28：我公司現(xiàn)在僅有某品種10mg規(guī)格，請問這時候可以做一個20mg規(guī)格申報一致性評價，同時豁免10mg規(guī)格的品種，就是增加一個規(guī)格來申報一致性評價。是否可以這種操作?

回答：可以，能否豁免10mg，需要根據(jù)兩個規(guī)格的處方是否為等比例變化，而且體外溶出相似。

問題29：我們有個注射劑品種大規(guī)格已經(jīng)通過一致性評價獲得批件后，增加規(guī)格按一致性評價通道走的，現(xiàn)在受理老師讓我們撤回按補(bǔ)充申請走，說要同時申報才按一致性評價走，想知道有沒有和我一樣情況的？

回答：我們單獨申報后，可以按照一致性評價。

問題30：一致性評價是做完驗證三批，就可以直接上BE了是嗎？有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)6個月就可以申報了對嗎？具體是哪個法規(guī)出來的？國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》等3個文件的通告（2020年第2號）是這個嗎？

回答1：?BE備案表和一致性評價申報資料。回答2：?一致性評價產(chǎn)品是生產(chǎn)完就可以立即進(jìn)行be備案，3、4類產(chǎn)品，生產(chǎn)完后有三個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)才能去BE備案。

問題31：新增加規(guī)格目前能不能按照4類仿制藥申報呢？或者按補(bǔ)充申請報的話目前會不會視為通過一致性評價呢？

回答1：

回答2：我們不久前剛提交了一個通過一致性評價通道增加規(guī)格的補(bǔ)充申請，新增規(guī)格有參比制劑的話，受理是沒問題的。我們是注射液,參照注射液那個一致性評價要求來的。

問題32：我們的是滴眼劑，滴眼劑現(xiàn)在還沒有出來一致性評價的法規(guī)，不知道這么操作行不行。

回答：可以先和CDE溝通，不過沒有法規(guī)，你們這種申報會不會不受理。

問題33:仿制藥一致性評價申報資料要求應(yīng)該繼續(xù)參照2016年80號文還是應(yīng)該參照新的《化學(xué)藥品注冊受理審查指南（試行）》（2020年第10號）？

回答：仿制藥一致性評價申報資料要求應(yīng)該繼續(xù)參照2016年120號文。

問題34：關(guān)于注射劑一致性評價的問題. 注射劑一致性評價產(chǎn)品為了和參比制劑的處方用量一致，將其中一種輔料的用量微調(diào)，其他不變，和參比制劑保持一致，這樣需要做非臨床研究么？比如局部耐受性的刺激性、耐受性、溶血性等。

回答：如果再評價產(chǎn)品的處方工藝均發(fā)生了變化，需要進(jìn)行開展過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗。

問題35：A膠囊一致性評價首家過評時間為2019年11月1日；A片一致性評價過評時間為2020年8月10日，A分散片一致性評價過評時間為2021年6月8日。我司產(chǎn)品為A分散片，要和哪個時間為起始的3年期限必須完成一致性評價？同一成分，劑型不同也屬于不同品種？

回答：應(yīng)該以2019年11月1日這個時間為起始的3年期限必須完成一致性評價；2018.12.28《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關(guān)事項的公告》政策解讀八、仿制藥評價時限如何調(diào)整?

答：化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的含基本藥物品種在內(nèi)的仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成評價。考慮到藥品臨床需求存在地域性和時效性等特點，為確保市場供應(yīng)和人民群眾用藥可及性，企業(yè)未能按上述要求完成評價的，經(jīng)評估認(rèn)為屬于臨床必需、市場短缺的品種，可向所在地省級藥監(jiān)部門提出延期評價申請，說明理由并提供評估報告，省級藥監(jiān)部門會同衛(wèi)生行政部門組織研究論證，經(jīng)研究認(rèn)定為臨床必需、市場短缺品種的，可適當(dāng)予以延期，原則上不超過5年。同時，對同意延期的品種，省級藥監(jiān)部門會同相關(guān)部門要繼續(xù)指導(dǎo)、監(jiān)督并支持企業(yè)開展評價工作。屆時仍未完成的，藥監(jiān)部門不予批準(zhǔn)其藥品再注冊申請。這里強(qiáng)調(diào)的是品種不是劑型。就像集采名單同一個品種下面有不同的劑型

問題36：我們有一個進(jìn)口產(chǎn)品還沒有申報一致性評價的補(bǔ)充申請，但是這個產(chǎn)品有一家已經(jīng)通過了一致性評價了。我們的注冊證馬上要到期了，現(xiàn)在要開始報，再注冊申請了，如果這樣的話，CDE能批這個再注冊的申請嗎？

回答：請參考 2018年12月28日發(fā)布的《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關(guān)事項的公告》政策解讀，化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的含基本藥物品種在內(nèi)的仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成評價。考慮到藥品臨床需求存在地域性和時效性等特點，為確保市場供應(yīng)和人民群眾用藥可及性，企業(yè)未能按上述要求完成評價的，經(jīng)評估認(rèn)為屬于臨床必需、市場短缺的品種，可向所在地省級藥監(jiān)部門提出延期評價申請，說明理由并提供評估報告，省級藥監(jiān)部門會同衛(wèi)生行政部門組織研究論證，經(jīng)研究認(rèn)定為臨床必需、市場短缺品種的，可適當(dāng)予以延期，原則上不超過5年。同時，對同意延期的品種，省級藥監(jiān)部門會同相關(guān)部門要繼續(xù)指導(dǎo)、監(jiān)督并支持企業(yè)開展評價工作。屆時仍未完成的，藥監(jiān)部門不予批準(zhǔn)其藥品再注冊申請。

問題37：新仿制藥，增加規(guī)格，通過審評后，可以直接視同通過一致性評價嗎？申請表和資料中需要特殊備注嗎？

回答：根據(jù)《藥品注冊管理辦法》及其相關(guān)規(guī)定，增加藥品規(guī)格為補(bǔ)充申請事項。增加規(guī)格，通過審評后，可以直接視同通過一致性評價，可以參考華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司左乙拉西坦片（0.25g）。